叶定伟：晚期癌病患进展盘点

更早腺癌引发转回或者与此相关抵抗击是现在腺癌外科手术中都颇为棘手的问题。全身外科手术的手段包含激素外科手术、化学治疗法、免疫细胞外科手术及放射性核素等。对于某些特殊病征亚群，新型基因组基因组表达类固醇PARP衍生物和PD-1/PD-L1衍生物的前期乳腺癌车结果也是并不令人鼓舞的。本文就2019年度更早腺癌领域外科手术的科学研究成效作一总结性回顾。近十年腺癌在我国年长者中都的发病数万人呈不断上升势态，发病数万人上升和人口老龄化、生活方式西方化有关。更早腺癌引发转回或者与此相关抵抗击是现在腺癌外科手术中都颇为棘手的问题。最近框架和针灸科学研究并未证实了部分腺癌成效的关键因素驱动系数，大量有效成分悄悄不断被研发或者并未首肯母公司（表1），更早腺癌病征的穴居预后并未得不到值得注意改善。本文回顾总结了2019年度更早腺癌外科手术领域的一些举足轻重科学研究成效。

1 激素抗原基因组表达外科手术

多数腺癌都会随着时间的发生变化不可避免地持续发展为与此相关抵抗击性腺癌（CRPC），在结核腺癌中都很多病征在放弃激素剥夺外科手术（androgen deprivation therapy, ADT）的第一年中都就有可能引发。现在AR接收机转导通道即便如此是成效期腺癌的科学研究热点。

1.1 消除激素的生物衍生物

阿比特蜥脚类（Abiraterone）是CYP17A1的衍生物，同时基因组表达17a-乙酰和17，20-裂解酶活性，从而消除残留的激素衍生物。2011年起阿比特蜥脚类陆续被欧洲药品管理局和食品药品管理局首肯用以奥利他赛化学治疗法后的结核与此相关抵抗击性腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）病征的外科手术以及不曾放弃过化学治疗法的mCRPC病征的外科手术。现在阿比特蜥脚类的科学研究重点在更早腺癌的牵背服药中都。LATITUDE科学研究终期得出阿比特蜥脚类牵背强的松＋ADT对比ADT外科手术在结核与此相关持久性腺癌（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）成年人能值得注意穴居想得不到。亚组成员得出，阿比特蜥脚类牵背强的松＋ADT外科手术对于高节省成本mCSPC病征总穴居想得不到值得注意，但对于低节省成本mCSPC病征对比ADT外科手术从未值得注意想得不到[1]。

1.2 激素抗原阻断

伦杂鲁胺（Enzalutamide）是第二代继发类AR衍生物，已获得首肯用以放弃/不曾放弃奥利他赛化学治疗法的CRPC病征的外科手术。在不属于mCRPC病征的III期AFFIRM试验车、PREVIL试验车中都，无论是在奥利他赛化学治疗法前后可用伦杂鲁胺，都能使mCRPC病征穴居想得不到。在不属于无转回CRPC病征的PROSPER试验车中都，2019年Lancet oncology的升级科学研究得出伦杂鲁胺不非常少可以缩短病征穴居时间，同时还只能缩短病征的生活运动速度可视化量表时间，（伦杂鲁胺组成员vs低剂量组成员，22.11个月末vs 14.75个月末，HR=0.75，95％CI：0.63~0.90，P=0.0013）[2]。阿帕鲁胺（Apalutamide）是新一代的口服AR衍生物，它能单独与AR的金属离子融合域融合，并阻挡AR诱导、DNA融合及AR介导的转录进程。以非结核CRPC为科学研究并不一定的SPARTAN试验车不属于了1207例高转回风险的CRPC病征，病征按2：1随机分组成员，在放弃激素剥夺外科手术的框架上分别放弃阿帕鲁胺（240mg/天）或者低剂量的外科手术，科学研究得出阿帕鲁胺组成员无转回中都位穴居时间为40.5个月末，低剂量组成员为16.2个月末（HR=0.28，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）, 阿帕鲁胺组成员的水痘成效时间也值得注意长于低剂量组成员（HR=0.45，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）[3]。阿帕鲁胺用以外科手术mCSPC的III期乳腺癌车TITAN也于2019年发布了令人振奋的结果，第一次中都期分析提示阿帕鲁胺组成员无医学影像成效穴居人口比例值得注意高于低剂量组成员[4]，2019年9月末阿帕鲁胺获得FDA首肯用以结核与此相关持久性腺癌的外科手术。达洛鲁胺（Darolutamide）是一种激素抗原拮抗击剂，对血脑屏障的渗透性较低，对A型γγ氨基丁酯的亲和力也较低，前期乳腺癌车的结果提示达洛鲁胺与阿帕鲁胺和伦杂鲁胺相比，潜在的毒性作用更小。2019年7月末达洛鲁胺获得FDA首肯用以外科手术非结核CRPC病征，这主要是基于ARAMIS的III期乳腺癌车结果。ARAMIS共计不属于1509名非结核mCRPC病征，在达首次观察三站的分析中都达洛鲁胺组成员无转回成效时间为40.4个月末，低剂量组成员为18.4个月末（HR=0.41, 95%CI：0.34~0.50，P1.3 双极激素外科手术

腺癌抗原质可以通过偏离AR扩增、性状和中都文后修饰等举动来调控AR活性，从而适应慢性激素的剥夺环境。但是同时低睾酮环境和AR以致于理解都会导致CRPC抗原质在；也生理水准的激素环境下脆性增加，大幅度消除DNA复制、诱导核酸DNA断裂，从而消除抗原质湿润、促进衰老。睾酮口服牵背ADT的双极激素外科手术（bipolar androgen therapy，BAT）可以获得得高/低水准睾丸激素之间的快速循环。针对伦杂鲁胺成效后的mCRPC病征可用BAT科学研究的II期科学研究（NCT02090114）近来降至了其主要三站，病征（n = 30）每4周放弃环戊丙酯睾酮（400mg肌肉注射）牵背ADT外科手术，入组成员受试者30％（n=9）的PSA急剧下降、36％（n=5）的可计算结核病实际上医学影像化学反应。在BAT成效后病征如此一来次放弃伦杂鲁胺外科手术[7]。III期TRANSFORMER试验车将阿比特蜥脚类抵抗击的mCRPC病征随机分配到伦杂鲁胺组成员和BAT组成员，并视为BAT外科手术可以改善mCRPC病征医学影像无成效穴居期（NCT02286921）。最近的科学研究揭示不具DNA重击后整修（DNA damage repair，DDR）基因组和/或抗原质周期调控涉及基因组性状的腺癌中都BAT治果更为优越[8]。

2 化学治疗法

奥利他赛（Docetaxel）是mCRPC病征中都首个缩短总穴居的化学治疗法类固醇，自2004年以来，它与泼尼松标靶之前是mCRPC病征的基准治疗法。对于mCSPC病征，相当多是节省成本高的病征，放弃奥利他赛化学治疗法和ADT牵背，OS只能明显想得不到[9]。多中都心II期随机科学研究奥利他赛牵背伦杂鲁胺对比奥利他赛单药主力外科手术mCPRC病征的CHEIRON科学研究也于2019年ASCO公告科学研究结果，奥利他赛牵背伦杂鲁胺6个月末病征不曾成效数万人值得注意提高，科学研究降至其主要三站，并揭示奥利他赛牵背伦杂鲁胺合理且安全可低剂量，但并从未提高OS[10]。拉基他赛（Cabazitaxel）是第二代半衍生物微管抗原融合紫杉衍生物，在不属于可用奥利他该季成效的mCRPC病征的PICPIC III期乳腺癌车中都，拉基他赛相对于米索蒽醌值得注意改善了OS（拉基他赛组成员15.1个月末，95％CI：14.1~16.3；米托蒽醌组成员12.7个月末，95％CI：11.6~13.7；HR=0.70，95％CI：0.59~0.83，P3 免疫细胞治疗法

主动免疫细胞尾随可保护其免受免疫细胞系统的检验和挟坏。尾随机制包含免疫细胞消除抗原质（调节性T抗原质和髓样消除抗原质）、氟化物系数（白介素-6、白介素-10，血管上皮细胞酪氨酯和转化酪氨酯等）和接收机传导必需要（免疫细胞起始），免疫细胞外科手术是通过增强或重新激活抗击免疫细胞力来降至装甲车辆抗原质的借此。

3.1 外科手术性制剂

Sipuleucel-T是第一个获得首肯的免疫细胞外科手术制剂，在水痘或症状轻微的mCRPC年长者中都揭示出穴居想得不到。Sipuleucel-T由被重组成员相融合抗原体外激活的自体外周血单核抗原质组成员成，该相融合抗原包含与酯性粒-巨噬抗原质集落刺激系数相融合的酯性磷酯酶。IMPACT III期试验车揭示Sipuleucel-T组成员病征中都位穴居期相对于对照组成员缩短了4.1个月末。基于这些结果，Sipuleucel-T被EMA（2013）和FDA（2010）首肯用以CRPC的外科手术。

3.2 免疫细胞起始衍生物

免疫细胞起始是免疫细胞系统中都的刺激性或消除性分子会，免疫细胞起始只能阻挡肠道免疫细胞系统对腺癌抗原质作出化学反应。消除性起始分子会的阻滞只能激活免疫细胞系统查杀抗原质，这已带进腺癌症免疫细胞治疗法的新目标。伊匹木单抗击（Ipilimumab）是一种针对CTLA-4的化学衍生物，CTLA-4是一种只能降到免疫细胞系统功能的抗原抗原。在不属于不曾放弃过化学治疗法、无皮肤上转回的mCRPC病征的III期乳腺癌车并不曾提示伊匹木单抗击相对于低剂量不具穴居占有优势。现在伊匹木单抗击的科学研究主要集中都在牵背服药外科手术更早腺癌。Nivolumab是针对程序性死亡抗原（programmed death receptor，PD-1）的生命化学衍生物，可阻挡PD-L1与还原T抗原质上的PD-1融合，从而使免疫细胞系统还击腺癌抗原质。今年公告的Nivolumab牵背依匹莫单抗击外科手术奥利他赛不曾化学治疗法前/化学治疗法后成效的mCRPC的II期乳腺癌车随访6个月末后的分析结果提示，不曾可用化学治疗法、单独可用该组成员衍生物的病征与可用化学治疗法后如此一来可用该组成员衍生物的病征客观缓解数万人（objective response rate，ORR）分别为26％和10％。PD-L1≥1％、DDR、同源重组成员缺陷或中都位性状节省成本病征的ORR较高[11]。在FDA首肯PD-1衍生物Pembrolizumab用以实际上MMR遗漏的任何组成员织学后， Pembrolizumab被用以外科手术DNA错配整修（mismatch repair，MMR）和/或微守星各向异性（microsatellite instability，MSI）的mCRPC病征[12]。在一项不属于23名mCRPC病征的Ib期试验车中都，单药可用Pembrolizumab的总体缓解数万人为13％（n=3），9名病征（39％）病情恶化稳定。这些初步数据集促成了KEYNOTE-199科学研究（NCT02787005）的组织起来，该科学研究不属于的病征为不具可计算软组成员织病灶的mCRPC病征和非常少骨骼转回的病征，2019年公告的中都期观察得出Pembrolizumab揭示出抗击活性和一定的结核病控制数万人，耐用性可放弃，有希望观察到病征OS想得不到[13]。除PD-1衍生物外，PD-L1衍生物也是现在的科学研究热点。科学研究mCRPC病征的基因组表达PD-L1的人源化抗击体Atezolizumab牵背伦杂鲁胺对比单药伦杂鲁胺的III期试验车也悄悄展开中都（IMbassador250，NCT03016312）。

3.3 PARP衍生物

在实际上DNA整修遗漏的抗原质中都，消除核苷酯腺苷戊二酯核糖聚合酶（poly adenosine diphosphate–ribose polymerase，PARP）可以装甲车辆抗原质。对传统外科手术不敏感的mCRPC病征可用PARP衍生物玛拉布鲁（Olaparib）外科手术有着较高的化学反应数万人，尤其是在不具DNA整修遗漏的病征亚群中都。在这项科学研究中都，实际上DNA整修基因组纯合子遗漏、有害性状或两者均有的病征中都88%对玛拉布鲁有化学反应，DNA整修基因组包含BRCA1/2、ATM、Fanconi病变基因组和CHEK2。大幅度比较实际上BRCA1/2与ATM性状的mCRPC病征对玛拉布鲁的化学反应，相比不具ATM性状的病征，不具BRCA1/2性状的mCRPC病征放弃玛拉布鲁外科手术后PSA化学反应更快，PFS更长，ATM性状型mCRPC病征则必需要大幅度尝试其他替代治疗法[14]。玛拉布鲁牵背阿比特蜥脚类对比单药阿比特蜥脚类在mCRPC病征中都的PROPEL III期乳腺癌车（NCT01972217）现在并未启动，入组成员病征按照1：1的人口比例随机入组成员玛拉布鲁牵背阿比特蜥脚类或者单药阿比特蜥脚类组成员，主要科学研究三站为PFS，次要三站为至早先外科手术的时间或者死亡[15]。评量Pembrolizumab牵背玛拉布鲁在不曾放弃奥利他赛外科手术的mCRPC病征中都耐用性的试验车仍在展开中都（NCT02861573）。此外，其他几种PARP衍生物Rucaparib（TRITON3, NCT02975934）、Niraparib（NCT02854436）和talazoparib（NCT03148795）在DNA整修遗漏的mCRPC病征的耐用性及也悄悄评量中都。

4 其他

mCRPC病征中都骨转回引发人口比例平均90％，骨转回的管理对于防范骨骼涉及重大事件至关举足轻重。双醚酯盐只能被释放出来到骨骼表面，并通过负面影响挟骨抗原质转化成、抗原质活到和抗原质骨架流体动力学消除挟骨抗原质活性，降低骨涉及重大事件引发风险。核系数kB金属离子（receptor activator of nuclear factor kB ligand，RANKL）的抗原激活剂是挟骨抗原质理解的RANK融合抗原质系数，是维持骨骼连贯性的关键因素接收机分子会。Denosumab是针对RANKL的化学衍生物，在防范骨涉及重大事件以及延迟首次骨涉及重大事件的时间方面被证实优于氯来醚酯。钡223发射出的α原子可导致抗原质DNA重击。ALSYMPCA试验车揭示，与低剂量相比，放弃钡223外科手术的mCRPC病征的穴居期有所改善（中都位OS 14.0个月末 vs 11.2个月末，HR=0.70，95％CI：0.55~0.88，P=0.002 ）。基于此结果钡223获得得首肯用以罹患mCRPC但无皮肤上转回的病征。

5 总结

在过去的几年中都，包含阿帕鲁胺在内的数种有效成分通过快速审批用以更早腺癌的外科手术，但是关于最佳服药顺序和组成员衍生物策略以及横向抗击药性如何还需要大幅度探索。此外，仔细监测结核病的进程并尽早确定成效或敏感性并不举足轻重，主力外科手术最终后，早先可选择的外科手术类固醇包含新型激素外科手术或者新的乳腺癌车等需要大幅度根据指南并融合病征的一般情况、先前的外科手术和针灸化学反应、预期寿命、生活运动速度等展开综合评量。随着外科手术选择的增加，迫切必需要对外科手术选择展开优化并更快地了解意味著类固醇的排列策略。在正确的时间、正确的病征中都确定正确的外科手术法则是更早腺癌外科手术的最大挑战。针对不同类固醇展开背对背的科学研究、评量不同类固醇组成员衍生物的耐用性和的实用价值随机乳腺癌车只能帮助我们选择最佳外科手术策略。抗原质的环境因素特征及生态学红色的深入科学研究有效地个体化提案的制定，以指导外科手术决策，改善针灸预后。

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叶定伟

泌尿MDT首席专家学者。复旦大学科学研究所所长、中都国抗击腺癌协都会泌尿专业人士副主席都会主任副主席、中都国针灸学都会腺癌秘书都会主任副主席、中都国针灸学都会尿路上皮腺癌秘书都会副主任副主席、中都国针灸学都会肾腺癌秘书都会副主任副主席和免疫细胞外科手术秘书都会副主任副主席、中都国针灸学都会常务理事、中都国抗击腺癌协都会表亲遗传病协作组成员副主任副主席、NCCN肾腺癌诊治指南中都国版本编写组成员副组成员长、NCCN腺癌和膀胱腺癌亚洲诊治共识秘书都会副主席、静安区医师协都会泌尿外科医师分都会副都会长、国科金维持原判专家学者、亚太腺癌学都会（APPS）督导副主席、亚太冷冻外科都会副都会长。

主持国家所级、省部级科研基金50余项。刊登篇文章476篇（SCI 239篇）。主编/主译专论9本，专利权10项。牵背国际/国外多中都心针灸实验和科学研究30余项。以第一完获得静安区现代科技金奖、教育部科技成果金奖、静安区病理学科技奖金奖、中都华病理学奖二等奖，2012年获得国家所现代科技金奖（第三完）。获得国家所守中共安徽省委有卓越中都青年专家学者、吴阶平泌尿外科病理学奖、静安区领军人才、静安区病理学领军人才、静安区优秀学科带背人、全国守生计生系统先进工作者称号，享受人民政府政府特殊津贴。