Science：前列腺癌免疫疗法新靶点——VISTA

虽然机体需要强悍的免疫自由基来敌对击病菌，但免疫系统也必须依靠这种自由基的强度，以免对健康秘密组织引发伤害。在过去10年里，美国科学家Randolph NoelleClark合作开发团队不太或许注意到了许多被免疫系统用来“加剧”免疫自由基的分子可。不过，尽管这些被引述为“负性若有辰衡生物体”的分子可通常是有益的，必须通过辰衡T线粒体对自身抗击原的免疫自由基来受到限制致病的蓬勃发展，但它们也都会像“液压”一由此可知受到限制免疫系统对癌线粒体的偷袭。VISTA就是这类负性若有辰衡生物体中所的一种, 在乳腺癌免疫诱导中所起着关键诱导作用。

VISTA全引述为V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被注意到的其它在活化的T淋巴线粒体上理解的负性若有辰衡生物体完全相同，VISTA是一种在naïve T淋巴线粒体上理解的诱导性复合物。先从前已有证据断定，敲除VISTA基因组都会极大升至T线粒体内源性的抗击免疫力。

在1年底17日近期公合作开发表于ScienceMagazine上的一项原始数据分析中所，NoelleClark合作开发团队全面性调查了VISTA在维持naïve T线粒体寂静和施用各个方面的基本功能[1]。

原始数据分析注意到，VISTA的基因组其会都会造成naïve T线粒体亚群的原先地理分布：寂静（不活动）亚群特别是在减少，记忆由此可知作用于T线粒体亚群上升。在缺乏固有VISTA理解的只能，naïve T线粒体在基因组理解基因组突变和转录准确度辰庸为都会对T线粒体复合物和线粒体生物体诱因显现出新更强的作出新反应。VISTA基因组其会或用HIV受阻VISTA都会造成抗击原特异性T线粒体特别是在为了将以及施用性降低。不过，在炎症必须下，VISTA在抗击原特异性T线粒体上的理解降低，其受到限制 naïve T线粒体作出新反应的控制能力都会消失。原始数据分析者们视为，这些注意到断定，VISTA是naïve T线粒体一个独特的负性若有复合物。

NoelleClark回应，VISTA或许是辰衡乳腺癌和致病性病症中所免疫自由基一个有价值的途径。就像其它负性若有辰衡生物体一由此可知，在乳腺癌中所受阻VISTA或许都会增强病原体显现出新抗击特异性免疫自由基的控制能力。

事实上，目从前，已有抑制剂VISTA的制剂重回用药阶段，如CA-170。

CA-170是一款选取性抑制剂PD-L1和VISTA的口服分子可构件双重拮抗击剂。根据其合作开发商之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1具有相似的构件，两者都是T线粒体基本功能的有效诱导生物体。先从前已有动物原始数据分析断定，PD-1/PD-L1相互诱导作用以及VISTA的牵头受阻可优化某些建模中所的抗击自由基[2]。医学从前原始数据标示出新，CA-170在多种建模中所辰庸出新了类似PD-1或VISTAHIV的抗击诱导作用，且病毒学原始数据分析证明了其是安全和的。

2年底6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将资助并开展一项IIb/III期随机原始数据分析，在约240例非大块非小线粒体肠胃癌(nsNSCLC)高血压中所检验CA-170牵头放化疗的。当年，Aurigene曾在EMSO上公合作开发表CA-170治疗都可（都有nsNSCLC）高血压的IIa期“篮子原始数据分析”的医学原始数据。原始数据分析结果标示出新，与各种PD -1/PD-L1HIV来得，CA-170在nsNSCLC高血压中所标示出新出新了极好的安全和性和合理性。原始数据支持者CA-170有或许踏入nsNSCLC的治疗选取。

除了分子可构件CA-170，Curis还在当年1年底从ImmuNext该公司获得了合作开发和大众化常用乳腺癌治疗的VISTAHIV的独家世界性特权，都有ImmuNext的领先化合物CI-8993（先从前为JNJ-61610588）——一款所处医学阶段的VISTA单抗击。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen合作开发设计。2016年，Janssen启动了CI-8993的用药，在Ia期试验中所检验其治疗后期实体疣的安全和性、药代动力学和药效学。原始数据分析招揽了12例高血压，其中所1例高血压用到了与线粒体生物体释放性疾病就其的副作用受到限制副诱导作用。在此之后，Janssen选取结束原始数据分析，ImmuNext原先获得了对CI-8993的依靠权。根据近期的协议，Curis计划在2020年重启CI-8993的Ia/Ib期原始数据分析。

VISTA也被引述为PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源物），更早于2011年3年底由NoelleClark合作开发团队注意到。公合作开发表于Journal of Experimental MedicineMagazine上的论文推断出新，VISTA是负辰衡T线粒体自由基的一种新型免疫辰衡分子可，或许在致病的蓬勃发展以及乳腺癌免疫监视中所发挥着诱导作用[3]。同年7年底，加州大学伯克利分校展厅辰教授合作开发团队在The Journal of ImmunologyMagazine上公合作开发表的一项原始数据分析引述，他们注意到了PD-1H（在此之后被断定也就是VISTA），且断定，PD-1H在激素多种秘密组织（都有脾脏、心脏、大脑、肠胃、肌肉、肾脏、腹腔等）中所以及红血球线粒体表面广泛理解[4]。

此后，陆续有与VISTA（PD-1H）就其的原始数据分析公合作开发表。两三年从前，思坦维在合作开发PD-1HIV的同时高度重视到了VISTA（PD-1H）这个免疫辰衡分子可，并启动就其HIV的研制出新。然而，由于先从前长期以来不曾鉴定出新VISTA（PD-1H）的阴离子或复合物，针对该途径的制剂研制出新岗位受到了一定的阻碍。不过，近两年，科学家们刊文了一些就其十分困难。例如，2018年9年底，来自RSimonD Systems该公司的原始数据分析管理人员率先刊文了VISTA（PD-1H）的阴离子——VSIG‐3，且断定VSIG‐3通过一种新VSIG‐3/VISTA通道诱导人类T线粒体基本功能[5]。而2019年10年底，来自BMS的合作开发团队在一篇Nature论文中所推断出新，VISTA（PD-1H）在溶pH必须下（如微生态环状境中所一由此可知）选取性地参与和诱导T线粒体，而VISTA胞外域楔形的多个谷氨酸(histidine)残基内源性其与黏附和共诱导复合物（adhesion and co-inhibitory receptor）P选取素糖蛋白阴离子-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)结合。原始数据分析还断定，在溶生态环状境下选取性受阻VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互诱导作用的HIV不足以在体内逆转VISTA内源性的免疫诱导[6]。

除了这些注意到，展厅辰教授及其Andrea当年1年底在PNASMagazine上公合作开发表了一项举足轻重成果，推断出新了人类VISTA(PD-1H)胞外域分子可构件（分辨率1.9 Å），并课题原始数据分析了VISTA(PD-1H)不同之处构件对其基本功能的贡献，这些注意到对此后的制剂研制出新具有举足轻重指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一由此可知热门，但VISTA（PD-1H）必要都会更加受高度重视，且是一个有意思的途径。从以前原始数据分析标示出新，抑制剂VISTA（PD-1H）的HIV结合位点完全相同或许都会带来完全相反的两种结果，一种是作用于VISTA（PD-1H）诱导免疫自由基，另一种是诱导VISTA（PD-1H）作用于免疫自由基。对VISTA（PD-1H）阴离子或复合物的原先认识更加清晰将适度后续的制剂研制出新。究竟该途径最终能不能成药，要各不相同能否选取出新“适合于的HIV”。尽管目从前这一层面还有很多不曾知，但由于VISTA（PD-1H）HIV合理化治疗致病性病症的潜力（多余：展厅辰教授合作开发团队2019年12年底公合作开发表在Science Translational Medicine上的一篇原始数据分析注意到，给红斑狼疮建模激素注射PD-1H兴奋性HIV后，激素不仅确诊短时间，皮肤病症也得以加剧[8]），也有抗击的期盼，因此，是一个没人继续探索和跟进的途径。

就其论文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（；也：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（；也：Science）

3# 涎腺腺由此可知囊性癌中所cyclin+D1、p27、Ki67理解的原始数据分析

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（；也：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（；也：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（；也：ImmuNext）

7# 展厅辰合作开发团队连发两文刊文PD-1H免疫诱导通道在致病病中所的诱导作用